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人工牛黄的前世今生,它离牛黄到底有多远?

  发表时间:2021年12月01日  点击数:2132 次

  属脊椎动物门哺乳类偶蹄目洞角科动物的胆石症,少数系胆管或肝管内有结石。人体内的牛黄多见于10岁以上,体形瘦弱,目光无力,每次起卧时都有哮喘的声音。

  牛黄是一种确有疗效的名贵中药材,在《神农本草经》中列为上品。本品为:性味苦平有小毒,功效是清心解毒,开窍止痛。主治热病狂谵语,神志昏迷,惊痛,中风不语,喉痹及痈疽疮疡等症。牛黄色呈卵圆形,椭圆形或其它不规则形状,大的像鸡的卵子,豆粒状的小颗粒,外表淡黄色或金黄色,光滑有光泽,轻而脆,易碎。碎片状黄棕色颗粒状,由薄层叠叠积聚而成,且常有灰白小凹点,气香,入口不粘牙,黄色挂舌不落。

  在中国的药学历史上,牛黄是一种重要的中成药原料,我国4500种中药中,约有650种含有牛黄。根据产地不同,牛黄分为京黄(产于北京,河北北部,属胆红素-胆固醇结石类),产于陇西,山西最著名,产于陇西,最著名的是西黄。辽宁、吉林、黑龙江等东部地区的东黄多为胆红素结石类,苏黄(产于江苏,浙江,胆红素-胆固醇结石类)。从国外进口的还有印度牛黄和金山牛黄(澳大利亚生产)。

  牛黄产率非常低。1970年代,据日本报道,在61428头牛中,只有129头有黄牛,产黄率为0.21%。采用B超方法在陕西进行调查,牛黄含量为0.68%。

  因为牛黄的生产远远不能满足需要。因此,我国医药工作者从50年代中期开始对人工合成牛黄进行研究。

  十五年诸侯争霸,归于“一统天下”

  根据国内和国外对天然牛黄成分、药理研究,从五十年代起,按照天然牛黄的化学成分,制备人工牛黄供药,并进行药理实验和临床总结。

  一九五五年五月,天津药学学会鉴定会上,郭巩宣读了《牛胆汁浸出牛黄的经过报告》,把牛胆汁分为乙醇、乙醚、氯仿和水提取物,经再合制而成的人造牛黄,因其不含游离胆酸,故不具备牛黄传统鉴别方法中“苦后甜”的味觉特点。一九五六年十一月,卫生部批准天津中津制药厂生产的人工牛黄,与郭巩研制的人造牛黄类似,其主要成分是胆红素1.5%~4%,牛胆汁乙醇提取物18%~22%,胆固醇55%~60%等。就目前所知,这种人造牛黄的化学成分类似胆固醇类结石。

  一九五七年四月,卫生部批准北京三厂试制的人造牛黄(北京同仁堂制药厂),该人工牛黄配方为:胆红素5%,胆酸(牛胆中提取)59%,胆固醇20%,无机盐(牛胆提取)10%,水分6%。与天然牛黄相比,胆酸含量提高了5~10倍以上,但没有结合胆汁酸盐。

  一九五九年以后,杭州、广州也开始生产人造牛黄,与天津完全一样。该法中所用的胆红素均直接加氯仿提取新鲜胆汁,故收率低。

  一九六三年,经卫生部批准,上海中药一厂严修等人为牛黄,胆红素为1.5%,胆绿素为5.0%(基本上是猪结合胆汁酸),由于胆绿素非常不稳定,迄今很难获得游离结晶),胆酸25%,卵磷脂0.5%,氢氧化钙2.0%,碳酸钙1.7%,含水量为2.0%,胆固醇为100%。未含有牛的胆汁酸盐。

  卫生署《人工牛黄检验暂行规定》规定:干性失重(105℃)不超过2%,灼烧残渣不大于10%,醇浸出物不少于70%,胆酸含量不少于15%。

  此后十多年,各地人工牛黄生产逐渐增加,配方成分也几经变化,至1971年初全国牛黄会议时,京、津、沪、穗四市签订了临时配方,并由北京药品生物制品检定所负责配方的药理学和临床工作,当时的配方是胆红素0.7%,胆酸12.5%,胆盐4.0%,猪去氧胆酸(熔点150℃)15%,胆固醇2.0%,无机盐5.0%,淀粉加至100%。

  同一年,在全国人工牛黄总结工作会议上,会议提出了人工牛黄药理试验报告和临床疗效观察总结,年初暂定配方审定和商议,最后通过了人工牛黄中主要原料质量控制,以及人工牛黄的主要原料质量控制。统一的人工牛黄处方为:胆红素(含量100%计算)0.7%,胆固醇2.0%,牛羊胆酸(含量按100%计算)12.5%。猪胆酸(熔点大于150℃)15%,无机盐5%(其中硫酸镁1.5%,硫酸亚铁0.5%,磷酸三钙3%),淀粉加入到100%。

  45年跟踪研究未能“黄袍加身”

  在统一处方后,人工牛黄一直被业界研究者诟病。当时参加了北京三厂人工牛黄配方的研制和后来的配方改良,退休了北京同仁堂中药提取厂厂长张能荣说,人工牛黄胆红素含量与天然牛黄胆红素含量相差50多倍,人工牛黄中的猪去氧胆酸不存在于天然牛黄中。“它的本质是胆酸制剂。很难说像牛黄。”

  对业内一直颇有疑问的人工牛黄胆红素设置为何如此低?张先生认为,主要有三个方面的原因:一是受到当时资源的制约,50年代整体还是物质匮乏的年代,再加上胆红素提取率低,二是当时的研究水平认识有限,单凭一家之言,认为胆红素“其生理作用不明显,未发现有药用价值”;第三,由于当时正值“文革”,许多一直从事人工牛黄的科研人员无法参加会议,论据不够。

  当时,人工牛黄统一处方只是一种应急方法。原国药典委有关人士表示,当时统一处方主要是为了解决各地药品标准不一致的问题,以便规范产品质量。“然而,并没有做到与时俱进,科学界对牛黄的研究在上世纪80年代、90年代又有了很多新的发现,而人工牛黄处方仍是70年代肤浅的研究成果,没有充分吸收国内外对牛黄的后续研究成果。

  进一步的研究显示,牛黄的主要成分是胆红素。在1980年代,张能荣与北京大学、北京医科大学、中国医学科学院病毒所等机构合作,十多年来一直在研究天然牛黄和人工牛黄的成分及药理作用。提示牛黄中含有胆红素钙盐和其它结合胆红素,但不含游离胆红素。并且通过药理试验证明胆红素对W256瘤株的“乙脑”病毒具有抑制作用。此外,美国学者还肯定胆红有降低癌症、炎症、老化和因心脏病引起的组织损伤等作用。

  另外,对牛黄中胆红素的了解也在不断增加。一九七二年以前是一个,现在知道是三个。」张先生表示,除人工牛黄中含有游离胆红素外,还有两种结构不同的非天然胆红素,即结合胆红素和共价胆红素。

  结果表明,牛黄中含有的蛋白质主要以无轨线团形式存在,估计牛黄形成的病理过程与该蛋白组织有直接关系。牛黄多肽(SMC)能使平滑肌收缩,并含有10种氨基酸。乙醇提取液中含有0.35%的牛磺酸和1.2%~1.5%的水解溶液。它们不仅具有自身的药理作用,还能与胆红素结合,提高胆红素的稳定性。

  这是人造牛黄所没有的原料。”张能荣表示,人工牛黄与天然牛黄相比,既不“形如牛”,也不“神似”,但目前除在急症药物生产中不能投料外,几乎全盘继承了中医对牛黄治疗理论的继承,遍及各类中药制剂和中西医复方制剂。

  「和天然牛黄比较,效果肯定不一样。」北京中医药大学教授林瑞超表示,目前人工牛黄的首要任务是充分吸收后续研究成果,否则,最终会被淘汰。

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